Takmer dva metre vysoký herecký chameleón Vincent D´Onofrio je pôsobivým korením vo forme prevažne záporných podporných rolí v žánroch od výmyslu sveta.
Vo filmoch zaujal jednou zo svojich prvých úloh, šialeným vietnamským vojakom Leonardom Lawrenceom vo vojnovej snímke Stanleyho Kubricka OLOVENÁ VESTA po boku drsného seržanta R. Lee Ermeyho (D´Onofrio pre rolu po vzoru Stanislavského pribral niekoľko kíl). I v budúcnosti mu vhod najviac padli záporné úlohy, ale napriek tomu sa jeho meno spája i s melodrámou Joela Schumachera o láske a rakovine ZOMRIEŤ MLADÝ (Julia Robertsová, Campbell Scott) a drámou podľa knihy Sheily Ballantyneovej FIKTÍVNE ZLOČINY, kde hral profesora pomáhajúceho literárne nadanej študentke (Fairuza Balková).
Vincent sa nebál ani experimentov, viď. bisexuálny pornoherec udržujúci vzťah zároveň so ženou (Salma Hayeková) a mužom (Thomas Jane) v adaptácii hry Jamesa Stilla DVAJA NA JEDNÉHO. Ako každému všestrannému umelcovi, ani jemu nie sú cudzie žiadne žánre: romantická komédia (MYSTIC PIZZA), vizionárske sci-fi (ZVLÁŠTNE DNI), satira na Hollywood (Altmanov HRÁČ), kontroverzný pohľad na slávne svetové udalosti (atentát na JFK v réžii Olivera Stonea), hosťovanie v TV seriáloch (ZÁKON A PORIADOK)...
Medzinárodnú popularitu mu priniesol rok 1997 a s ním produkcia Stevena Spielberga v adaptácii komiksu MUŽI V ČIERNOM. V tejto bláznivej a trikovej sci-fi komédii obsadil titulnú zápornú rolu jednoduchého farmára Edgara, do ktorého kože sa (doslovne) vprace agresívny mimozemský parazit, po ktorého stopách vyráža nesúrodá dvojica tajných agentov (Tommy Lee Jones & Will Smith).