Mario Pisu zahájil filmovou kariéru již v polovině třicátých let dvacátého století. Jeho vzhled a vysoká atletická postava (188 cm) ho brzy předurčila do rolí milovníků, aristokratů a důstojníků.
Od třicátých let také pracoval v divadle, kde ztělesnil role v klasickém i moderním repertoáru, zejména v padesátých letech. Patřil také k nejvýznamnějším italským dabérům, když daboval známé americké herce, např. Gregory Pecka, Johna Waynea, Roberta Mitchuma, Waltera Pidgeona, Lee J. Cobba, Victora Matureho, Spencera Tracyho a další. V roce 1954 také natočil fim La grande avventura.
Mario Pisu byl ženatý s Lilly Trucchiovou, jeho syn Silverio se uplatnil v několika dětských rolích ve filmech z počátku čtyřicátých let. Mario zemřel na krvácení do mozku ve věku 66 let.