Dan Castellaneta se narodil 29. října 1957 v Chicagu. Vystudoval vysokou školu Oak Park and River Forest High School a také univerzitu v Severním Illionis. Na vysoké byl velmi platným hráčem tamního basketballového týmu. Asistent trenéra o něm později prohlásil: "Jo, Dan byl velmi legrační, ale jeho chybou bylo, že měl moc rád holky."
Dan Castellaneta se neproslavil žádným filmem nýbrž skvělým dabingem Homera Simpsona v seriálu The Simpsons. V tomto seriálu však nadaboval i řadu dalších postav, např. dědu Simpsona Barnieho Gambla, Krustyho klauna nebo majora Quimbyho. Za práci na seriálu dostal třikrát cenu Emmy.