Narodila se jako Annie May Busch v australském Melbourne. Oba její rodiče se věnovali divadlu. Když jí bylo devět let, rodina se přestěhovala do USA, a jejím domovem se až do 21 let stal klášter v New Jersey. V roce 1912 se pak s rodiči přestěhovala do New Yorku, kde začala zkoušet štěstí jako herečka. Ještě v témže roce se objevila ve svém prvním filmu THE AGITATOR. Při natáčení se seznámila a spřátelila s mladou a také ještě ne slavnou kolegyní Mabel Normand, která po natáčení zamířila do Kalifornie natáčet se společností Keystone a Mae se tam vydala s ní.
V roce 1927 si zahrála v prvním filmu se Stanem Laurelem a Oliverem Hardym, ale až v roce 1929 si poprvé zahrála roli paní Hardyové, manželky Olivera Hardyho, která ji nejvíce proslavila, v krátkometrážní komedii UNACCUSTOMED AS WE ARE. Jako paní Hardyová se ještě objevila v komediích THEIR FIRST MISTAKE (1932), JEDEME NA HONOLULU (1933), OLIVER THE EIGHT (1934) a THE BOHEMIAN GIRL (1936). Objevila se i v dalších filmech Laurela a Hardyho – i když už ne v roli paní Hardyové. Byly to například komedie THEM THAR HILLS, NA ÚTĚKU, THE LIVE GHOST (všechny z roku 1934) nebo TIT FOR TAT či ZACHRÁNCI RODINNÉHO KRBU (1935). Její herecká kariéra v Hollywoodu trvala 30 let, Mae během ní pracovala s mnoha významnými režiséry, herci a herečkami té doby.
V prosinci roku 1915 se poprvé provdala za herce Francise McDonalda, se kterým žila do roku 1922, kdy se rozvedli. V červnu 1926 se jejím druhým manželem stal John Earl Cassell. I tohle manželství ale skončilo v roce 1929 rozvodem. Potřetí a naposledy se Mae vdala v roce 1936 – jejím třetím manželem byl Thomas C. Tate. S ním žila až do dubna roku 1946, kdy po dlouhé nemoci zemřeal na zápal plic v kalifornském San Fernando Valley ve věku 54 let.