Vanessa Polster Bayer se narodila 14. listopadu 1981 v Orange v Ohiu ve Spojených státech amerických do židovské rodiny. Její rodiče jsou Carolyn Polster Bayer a Todd Bayer. Byla jejich druhým dítětem po starším bratru Jonahovi.
Jako teenager Vanessa bojovala s leukemií, tu jí lékaři diagnostikovala ve věku 15 let. Coby těžce nemocné dítě jí nadace Make-A-Wish splnila přání a poslala ji s rodinou na dovolenou na Havaj. Vanessa nemoc nakonec porazila a začala později jako celebrita s nadací Make-A-Wish velmi aktivně spolupracovat.
Ještě během vysoké školy stihla Vanessa Bayer práci stážistky u pořadu SEZAMOVÁ ULICE a LATE NIGHT WITH CONAN O'BRIEN. Poprvé se v tuto dobu také mihla ve filmu, a to v komedii BLOOMERS. Odbyla si také první premiéru na prknech, když byla obsazena do muzikálu JEWSICAL: THE MUSICAL.
Větší role jí pak konečně přinesla komedie OFF THE CUFF a pustila se do projektu IMPROVISATIONAL, který se vlastně stal její průpravou pro pořad SATURDAY NIGHT LIVE. První roli v této sketchové show získala v roce 2010 a od roku 2012 se stala stálou členkou ansámblu. Za své výkony v SATURDAY NIGHT LIVE byla oceněna alespoň nominací na American Comedy Award.