Brian je syn írskeho herca Brendana Gleesona a jeho ženy Mary. Má staršieho brata Domhnalla, ktorý sa taktiež venuje herectvu. Ako dieťa vystupoval v školských divadelných predstaveniach a neskôr sa pripojil ku Gaiety's Youth Theatre Company – k divadlu na South King Street v Dubline.
Hlavnú úlohu stvárnil vo filme Standby (2014), spolu s Jessicou Paré. V tom istom roku natočil snímku Tiger Raid, inšpirovanú vojnou v Iraku. Zahral si aj v hlavnej úlohe ako Jimmy, v írskej dráme Rebellion (2016), nakrútenej podľa skutočnej udalosti – ozbrojenej vzbury v Írsku počas Veľkej noci v roku 1916.