Lars Mikkelsen se narodil v Glandsaxe poblíž Kodaně, jako prvorozený syn Bente Christiansen a Henninga Mikkelsena. O rok později se narodil jeho bratr, herec Mads Mikkelsen. Společně vyrůstali v Kodani. V dětství Lars zpíval ve školním sboru a hrál házenou. Poté co vystudoval byl po dobu devíti měsíců v základní vojenské službě v Kongelige Livgarde v pěším pluku dánské armády.
Do povědomí diváků se dostal v roce 2007 v dánském kriminálním seriálu Forbrydelsen, kde ztvárnil kandidujícího starostu Troelse Hartmanna. Za některé své herecké počiny získal ocenění dánské filmové akademie. V roce 1989 se oženil s Anette Støvelbæk. Společně mají dva syny a žijí společně v kodaňské čtvrti Vesterbro.