Melisa O'Neil vyrostla v kanadském Calgary, kde se stala zpěvačkou. Díky svým rolím v Brodwayských muzikálech jako např. Bídníci nebo Jesus Christ Superstar se stala nejmladší držitelkou ceny Canadian Idol a byla nominována na kanadskou cenu Juno v kategorii "Nejlepší nový objev". I díky svému účinkování v těchto muzikálech byla vybrána pro ztvárnění jedné z hlavních rolí ve sci-fi seriálu Dark Matter.