Narodil se 2. dubna 1961 ve Washingtonu, D.C. Cecile (rozené Chagnon) ženě v domácnosti a endokrinologovi Charlesi R. Melonovi. Je ze tří dětí po své matce napůl francouzský Kanaďan a po otci Sardinec. Nejznámější je pro svou roli detektiva Elliota Stablera v televizním seriálu ZÁKON A POŘÁDEK: ÚTVAR PRO ZVLÁŠTNÍ OBĚTI, dále pak jako Chris Keller v kontroverzním televizním seriálu OZ z vězeňského prostředí.
V letech 1998 - 2003 ztvárnil postavu bisexuálního trestance Chrise Kellera v tv seriálu OZ od HBO. V roce 1999 podepsal smlouvu s producentem Dickem Wolfem na roli detektiva Elliota Stablera v seriálu ZÁKON A POŘÁDEK: ÚTVAR PRO ZVLÁŠTNÍ OBĚTI. V roce 2006 byl nominován na cenu Emmy v kategorii význačný vedoucí herec v dramatickém seriálu za jeho roli detektiva Stablera.
V listopadu 2011 oznámil, že je v jednání se šéfy HBO pro získání hlavní role 5. sezony TRUE BLOOD jako neuvěřitelně silný upír. Roli získal. V 5. sérii se objevuje jako upír Říman (starověký mocný upír, který drží osud Billa a Erica ve svých rukou). Zahrál si také ve filmech JUNIOR, 12 OPIC, PAST, STRACH A HNUS V LAS VEGAS, ZAHULÍME UVIDÍME a dalších.
Meloni se objevil v mnoha sociálních spotech na podporu gay, lesbických a transgenderových (LGBT) problémů. V roce 1999 na předávání cen GLAAD předvedl vášnivý polibek na jevišti se svým hereckým kolegou Lee Targesenem (spoluvězni z OZ). V roce 2006 byl vyhlášen časopisem People jako nejvíce sex žijící muž.