Afroameričan, syn nemocniční pracovnice Eunice Duoden a kuchaře Jimmyho Lee, až do třetí třídy netušil, že nosí jméno Orenthal (matka ho pojmenovala po francouzském herci). V mládí, po rozvodu rodičů, působil v pouličním gangu Persian Warriors a dokonce na krátkou dobu skončil ve vězení. Na sportovní dráhu ho nasměroval hráč baseballu Willie Mays – O. J. se začal věnovat americkému fotbalu na střední škole Galileo v týmu Galileo Lions. Během studia na University of Southern California hrál za školní tým USC Trojans a v roce 1968 se stal držitelem několika cen, mimo jiné Heisman Trophy pro výjimečně nadané hráče. Následoval podpis pro tým Buffalo Bills a účast v NFL, kde se etabloval s číslem 32 jako špičkový running back. Dosáhl několika ocenění a v roce 1973, kdy byl zvolen atletem roku, zaznamenal rekord získání 2000 yardů v sezóně. Na roky 1978 a 1979 přestoupil do San Francisco 49ers, ale to už byla jeho kariéra víceméně na konci. Každopádně v roce 1983 vstoupil do Síně slávy univerzitního sportu a o dva roky později do Pro Football Hall of Fame. Zkušenosti z tohoto sportovního odvětví mu dopomohly na post televizního komentátora.
Když opustil jako aktivní hráč fotbalová hřiště, rozjel Orenthal Productions se zaměřením na televizní filmy, což byl příklad rodinných filmů Goldie a boxer či Goldie and the Boxer Go to Hollywood, v nichž si také zahrál. V roce 1984 se mu nabízela skutečně životní role – James Cameron ho chtěl obsadit do filmu Terminátor, zatímco Arnold Schwarzenegger měl hrát Kyle Reese. Nakonec režisér nabídl roli stroje z budoucnosti právě Arniemu a Simpson vyšel naprázdno.
Jeho posledním velkým počinem byl poněkud zmatený a nešikovný policista Nordberg ve třech epizodách Bláznivá střela. V roce 1994 ještě natočil O. J. pilotní snímek pro seriál Frogmen, do něhož se ovšem promítly okolnosti kolem „Procesu století“.
Simpson se oženil s Marguirette Whitley v roce 1967 a měl s ní tři děti, z nichž jedno bohužel zemřelo. V roce 1977 potkal dceru německých přistěhovalců Nicole Brown a do dívky o dvanáct let mladší se doslova zbláznil. V roce 1979 se nechal rozvést a o šest let později se s Nicole oženil. Narodili se jim dvě děti, ale manželství bylo stále více komplikované. Jak uváděli Simpsonovi přátelé, chorobně toužil vyhrávat a nesnesl, aby ho někdo shazoval. Když na něj Nicole kvůli domácímu násilí několikrát zavolala policii a v roce 1992 dosáhla rozvodu, nesl to O. J. velice těžce. Nicméně kvůli dětem se nadále stýkali, i když Simpson odloučený život své exmanžely nesnášel dobře.