John Cale, celým jménem John Davies Cale, se narodil v jihovelšské hornické vesnici Garnant dne 9. března 1942, přesně týden poté, co se v New Yorku narodil jeho budoucí spolupracovník Lou Reed. Jeho matka byla učitelka a otec horník. Již od dětství byl z matčiny strany veden k hudbě a od sedmi let začal hrát na klavír, od třinácti pak na violu. Později začal hrát s Welsh Youth Orchestra, orchestrem, se kterým hrál převážně ve Walesu, ale zavítal například i do Nizozemska. V letech 1960 až 1963 studoval muzikologii na universitě Goldsmiths v Londýně.
Z pohledu filmového diváka je Cale méně známý, ale přesto se podílel na nejednom snímku. Již v roce 1963 vystupoval v americkém televizním pořadu I've Got a Secret. Tenkrát tichý jednadvacetiletý mladík s velšským přízvukem. Později, když se setkal s Andym Warholem, se objevil v několika jeho filmech (Warhol s ním rovněž natočil osm svých slavných screen testů). Vystupoval například v jeho filmech Moe Gets Tied Up a The Velvet Underground & Nico. Warhol nebyl jediným newyorským režisérem té doby, v jehož dílech se Cale objevil. Dalším podobným byl Ital Piero Heliczer. Hudebník vystupoval například ve filmech Satisfaction a Dirt. Dále také existuje krátkometrážní snímek nazvaný Police Car, jehož byl Cale režisérem. Jde však o pouhé blikání světel.
Po opuštění Velvet Underground se Cale z filmového světa na několik let vytratil a až do konce osmdesátých let se do něj vracel zřídkakdy. V roce 1972, čtyři roky po opuštění skupiny, se vrátil ke spolupráci s Warholem. Složil totiž hudbu k filmu Heat, jehož režisérem byl Warholův blízký spolupracovník Paul Morrissey (Warhol byl producentem filmu). V následujících desetiletích bude Cale s filmovým průmyslem spojován téměř bezvýhradně jako skladatel. V roce 1974 měl premiéru další film s jeho hudbou. Jeho režisérem byl Jonathan Demme a snímek nesl název Caged Heat. S režisérem si Cale spolupráci zopakoval ještě dvakrát: v roce 1982 v televizním zpracování Vonnegutovy povídky Who Am I This Time? a o čtyři roky později na filmu Něco divokého.
Ve druhé polovině osmdesátých let začal objevovat další umělecké rozměr: Herectví. Setkal se s filmovým Salierim F. Murrayem Abrahamem, který mu dal první lekce herectví. Zanedlouho hrál v epizodní roli seriálu The Equalizer či jednu z hlavních rolí ve třicetiminutovém snímku The Houseguest.