Seth Rogen začal svoju kariéru komika už ako 13-ročný v rodnom meste, kde spieval po nočných baroch. Keď v šestnástich rokoch vyhral amatérsku komickú súťaž, všimol si ho americký scenárista Judd Apatow a pozval ho do Hollywoodu. Tu pokračoval v kariére kabaretného komika a Apatow ho obsadzoval do hlavných úloh študentov v jeho filmoch. Dostal tiež možnosť zahrať si ako hosť v televíznych seriáloch Dawson's Creek a American Dad!.