James Lesure (původně LeSure) se narodil 21.září 1970 v Los Angeles. Původně navštěvoval Air Force Academy, odkud ale později přestoupil na University of Southern California, kde vystudoval divadelní umění. Krátce také studoval v Anglii, na University of Kent v Canterbury. Během svého pobytu v Británii vystupoval například v představení Hair.
Od roku 1998 do 2002 mu patřila jedna z titulních rolí v seriálu FOR YOUR LOVE. Po jeho skončení následovaly opět epizodní role, tentokrát v seriálech ALIAS a THE DIVISON. V roce 2003 odstartoval seriál LAS VEGAS a s ním i Lesurova zatím nejznámější role, Mike Cannon.
Během vysílání Las Vegas si zahrál ale také v seriálech LOST, STUDIO 60 a HALF & HALF a po jeho skončení v roce 2008 v MONK, LIPSTICK JUNGLE a THE ADVENTURES OF OLD CHRISTINE. Z filmů jsou nejpodstatnější horor THE RING TWO a komedie OUR FAMILY WEDDING.
9.února 2011 má premiéru nový seriál stanice ABC, MR.SUNSHINE. V něm se objeví v roli Alonza, po boku Matthewa Perryho a Allison Janney. Amaterský boxer a milovník basketballu James Lesure byl také dvakrát zvolen nejužitečnějším hráčem basketbalové Entertainment League.