Tim Blake Nelson se narodil 11. května 1964 v Tulse ve státě Oklahoma. Pochází z židovské rodiny, jeho prarodiče utekli těsně před vypuknutím druhé světové války do Velké Británie a následně do USA. Jeho matkou je známá sociální aktivistka a filantropka Ruth Kaiser Nelson. Po střední škole nastoupil na Holland Hall School a na Brown University. Na první zmíněné škole promoval v roce 1982, na druhé zmíněné v roce 1986.
Tim Blake Nelson je právě vedle herectví činný také jako režisér. Ke svojí prvotině EYE OF GOD (1997) napsal také scénař. V roce 2001 natočil válečné drama ŠEDÁ ZÓNA v hlavních rolích s Davidem Arquettem, Stevem Buscemim a Harvey Keitelem a moderní adaptaci Shakespearovy tragédie O, v níž si Othella zahrál Mekhi Phifer, Jaga Josh Hartnett a Desdemonu Julie Stiles.
V roce 2009 se Timu Blaku Nelsonovi dostalo čestného uznání University of Tulsa v Oklahomě. V současnosti žije v New Yorku se svojí ženou a třemi syny.