Jonathan je najmladší z troch bratov. Jeho najstarší brat Anthony LaPaglia je tiež herec a prostredný brat Michael pracuje ako predavač automobilov v Los Angeles. Jeho rodičia sú Eddie a Maria LaPagliovci. Pôvodne sa chcel venovať výtvarnému umeniu, ale mal pochybnosti o svojom talente. Na univerzite v austrálskom Adelaide vyštudoval medicínu a tri roky pracoval ako lekár v Adelaide a v Londýne.