"Všestrannost je (v herectví) nebezpečná věc. Vystupovat v různorodých rolích je velmi uspkojující, ale často tím ztrácí vaše vlastní identita. Zřídka producent řekne, 'Toto je part Eddie O'Briena.' Na druhou stranu, zatímco filmová hvězda se může těšit na velkou odměnu v podobě slávy a peněz, práce se jí stává jednotvárnou..." (citace)
Cenu Akademie pro “nejlepšího herce ve vedlejší roli” obdržel za své vystoupení v Mankiewiczově romantickém dramatu s Bogartem a Gardnerovou BOSONOHÁ KOMTESA (1954) a nominován byl také za opilého senátora, který odhalí pokus o státní převrat ve Frankenheimerově hvězdně obsazeném thrilleru SEDM KVĚTNOVÝCH DNÍ (1964). Mezi jeho další pozoruhodné filmy patří krimi film-noir BÍLÝ ŽÁR (1949), komedie THE GIRL CAN´T HELP IT (1956), Fordův western MUŽ, KTERÝ ZASTŘELIL LIBERTY VALANCE (1962), kde se sešel mj. s Johnem Waynem a Jamesem Stewartem, drama podle skutečné události PTÁČNÍK Z ALCATRAZU (1962, r. Frankenheimer) v titulní roli s Burtem Lancasterem, “vyloďovací” NEJDELŠÍ DEN (1962) a dobrodružné sci-fi FANTASTICKÁ CESTA (1966).
Známý je také jeho nerudný veterán Freddy, protivník Tectora Gorche, kterého hraje Ben Johnson, v dnes již klasickém Peckinpahově westernu DIVOKÁ BANDA (1969). Tiskového zpravodaje Jacksona Bentleyho ve slavném Leanově velkofilmu LAWRENCE Z ARÁBIE (1962) měl původně představovat taky Edmond, ale zdravotní problémy ho donutily se z produkce stáhnout (nakonec hrál Arthur Kennedy). Jako Poručík Kenneth Fuller byl původně obsazen do hororu BLACK CHRISTMAS (1974), ale kvůli chabému zdraví byla “jeho” role opět znovuobsazena (Johnem Saxonem).
Edmond byl druhým hercem, který v letech 1950 - 1952 představoval titulní postavu v rozhlasové klasice "Yours Truly, Johnny Dollar", četl také "The Red Badge Of Courage", které pak vyšlo na desce. Poměrně obšírná je jeho televizní činnost, včetně živě vysílaného dramatu Roda Serlinga The Comedian (1957) na Playhouse 90. V režii Johna Frankenheimera zde Mickey Rooney ztvárnil televizního komika zatímco O'Brien spisovatele, kterého zranění přivede na pokraj šílenství. V 60. a 70. letech se O'Brien objevoval na obrazovkách stále intenzivněji, rozhodl se ale také zapojit do natáčení snímku svého bývalého šéfa Wellese: THE OTHER SIDE OF THE WIND (1972).