Harrison se narodil irskému katolíkovi a ruské židovce. Vyrůstal na Chicagském předměstí, kde jeho otec pracoval jako reklamní manažer. Po střední škole začal Harrison studovat filozofii a angličtinu na univerzitě Ripon. Jako jeden z vedlejších oborů si zvolil drama, které se mu postupem času velmi zalíbilo. Studijní výsledky byly velmi mizerné a proto se rozhodl opustit univerzitu a vydat se jako herec na divadelní prkna. Rozhodl věnovat se herecké kariéře, a proto se vydal v roce 1964 se svou přítelkyní z univerzity a pozdější manželkou Mary Marquardt do Hollywoodu.
Harrison se do roku 1977 stále živil jako tesař, než získal první hlavní roli meziplanetárního pilota Hana Sola v Lucasově veleúspěšném scifi Hvězdné války "Star Wars". Film se stal do té doby prvním, který vydělal 10 milionů dolarů za první víkend a prvním, který celkově vydělal přes 300 milionů dolarů. Z Harrisona se náhle stala Hollywoodská celebrita o které se všude píše a mluví. Nové role se jenom hrnuli, ale žádná z rolí akčních válečných filmech Oddíl 10 z Navarone "Force 10 from Navarone" (1978) a Apokalypsa "Apocalypse Now" (1979) se ani z části nevyrovnali úspěchu Hvězdných válek. Pokračování Hvězdné války V: Impérium vrací úder "Star Wars: Episode V - The Empire Strikes Back" (1980) a Hvězdné války: Epizoda VI - Návrat Jediho "Star Wars: Episode VI - Return of the Jedi" (1983) dosahovali srovnatelných úspěchů, jako první díl.
Mezi posledním a předposledním dílem Hvězdných válek získal další nezapomenutelnou roli ve veleúspěšném dobrodružném filmu Indiana Jones - Dobyvatelé ztracené archy "Raiders of the Lost Ark" (1981), který společně vytvořili Lucas a Steven Spielberg. Po prvním úspěšném filmu následoval další s názvem Indiana Jones a chrám zkázy "Indiana Jones and the Temple of Doom" (1984). S pětiletým odstupem si zahrál v třetím pokračování Indiana Jones a poslední křížová výprava "Indiana Jones and the Last Crusade" (1989), kde si zahrál se Seanem Connerym.
Své skvělé herecké vlastnosti prokázal i v jiných snímcích jako Svědek "Witness", za který byl nominován na Oscara. Americké kriminální drama o tvrdém poldovi, který chrání život malého chlapce, jediného svědka vraždy, uprostřed naprosto cizího světa náboženské sekty amenitů.