Mary Jo Deschanel, rozená Weir, se narodila roku 1945 v Los Angeles, Kalifornii. Její první role v roce 1983 byla Annie Glenn, manželka jednoho z astronautů Johna Glenna v adaptaci filmu Toma Wolfa, SPRÁVNÁ POSÁDKA. Další role násleovala rok poté, a to ve filmu 2010: DRUHÁ ODYSEA, kde si zahrála opět manželku astronauta Dava Bowmana (Keir Dullea), tentokrát pod jménem Betty Fernandez.
Mary je již řadu let šťastně vdaná a s manželem, kinematografem a režisérem Calebem, spolu vychovali dvě dcery - Emily a Zooey Deschanel, obě taktéž známé herečky.