Zacharius Knight Galifianakis sa narodil do gréckej ortodoxnej rodiny. Ako sám tvrdí, v otázkach viery však nemá jasno. Jeho bratranec je karikaturista Nicolas Galifianakis a jeho strýko bývalý demokratický senátor za Severnú Karolínu Nick Galifianakis. Zach dnes patrí k najvýznamnejším americkým komikom.
Zach si zahral pár krát i v obľúbenej show Comedy Central Presents kde napríklad spieval pieseň skupiny The Bangles s názvom Eternal Flame. Pri speve hral na klavír, pobehoval al mal na sebe silónové pančuchy.
V roku 2002 získal na VH1 vlastnú show s názvom Late World with Zach, kde glosoval na svetové udalosti a taktiež ponúkal fiktívne rozhovory s hviezdami červeného koberca. Show sa vysielala len 9 týždňov. Zrušili ju po hromade pobúrených listov a z dôvodu nízkej sledovanosti. Po tomto neúspechu sa objavuje v rôznych seriáloch ako napríklad ADULT SWIM, THE SARAH SILVERMAN PROGRAM, či WONDERSHOWZEN.
V roku 2006 vytvoril Zach klipy pre hviezdy ako Kanye West, Fiona Apple alebo Will Oldham. Sám si v tomto roku i nahral hip-hopový komediálny singel s názvom "Come Over and Get It (Up in 'Dem Guts)". Vokály mu naň naspievala práve Fiona Apple. V tom istom roku sa vydáva na turné viacerých komikov s názvom The Comedians of Comedy. Spolu s ním tam vystupujú napríklad Brian Posehn, Patton Oswalt či Maria Bamford. DVD z tohoto turné je veľkým hitom. Zach vydáva ďalšie DVD v roku 2007. Ide o jeho vlastnú stand-up show, ktorá sa volá Live at the Purple Onion. Zúčastnil sa i ďalších turné ako napríklad Be Happy alebo Die Tour, kde vystupoval i s Willom Ferrellom, Demetri Martinom alebo Nickom Swardsonom.