David Spade se narodil 22. července 1964 v Birminghamu (Michigan). Je nejmladším ze tří bratrů. Vyrostl ve Scottsdale (od věku čtyř let) a Casa Grande (Arizona). Promoval na Arizona State University v roce 1986.
Po šesti letech se rozhodl ze SNL odejít, zahrál si v několika menších filmech a dal se dohromady s Chrisem Farleym. Natočili spolu filmy Tommy Boy (1995) a Černá ovce (1996). V roce 1997 však Farley zemřel na předávkování drogami.
Poté si zahrál hlavní role v několika nepříliš úspěšných snímcích jako Ztracený a nalezený (1999), Špinavej Joe (2003) a Velké dítě Dickie Roberts (2003).
V poslední době se spojil s Robem Schneidrem v filmu (J)elita ze střídačky (2006) a poté i s Adamem Sandlerem v Když si Chuck bral Larryho (2007) a Jack a Jill (2011). Všichni společně se sešli při natáčení Machři (2010) a Machři 2 (2013).