Jennifer Tilly se narodila v roce 1958 v kalifornském Harbor City čínskému otci a americké matce. Její původní jméno je Jennifer E. Chan. Otec se jmenoval Harry Chan. Matka Patricia se s Harrym rozvedla. S malou Jennifer a její sestrou Meg (také herečka) se odstěhovala do kanadské Britské Kolumbie. Tady vyrůstala s otčímem Johnem Wardem a třemi nevlastnímu sourozenci.
Divadelní prkna se pro ni stala vstupenkou do televizního šoubyznysu a odtud nebylo daleko k filmovým rolím. Po prvních epizodních rolích se v televizi poprvé více prosadila v roce 1984 v komediální sérii SHAPING UP, kde hrála cvičitelku aerobiku Shannon. Zahrála si bohatou, sexy mafiánskou vdovu Ginu v kriminálním seriálu HILL STREET BLUES (1981-1987). Pak přišly filmové role. V roce 1989 hrála ve filmu THE FABULOUS BAKER BOYS a ve stejném roce na sebe upozornila po boku Richarda Dreyfusse ve filmu z dostihového prostředí LET IT RIDE. V roce 1994 hrála ve filmu BULLETS OVER BROADWAY, gangsterská komedie Woodyho Alena z prostředí mafie a newyorských uměleckých kruhů 20. století. Ztvárnila postavu ukřičené sboristky, která se snaží prosadit v divadle. Byla nominována na Oscara za vedlajší roli. V roce 1996 získala roli ve filmu bratrů Wachovských (jejich debut) BOUND (PAST). Její postava se jmenovala Violet, byla přítelkyní mafiána Caesara (Joe Pantoliano). Caesar pral peníze mafii. Violet ho se svou milenkou Corky (Gina Gershon) za dramatických okolností o balík peněz připraví.
V letech 1984 až 1991 byla vdaná za televizního producenta Sama Simona (jeden z autorů seriálu SIMPSONOVI). Mimo filmovaní se Jennifer se věnuje profesionálnímu pokeru. V roce 2004 na jednom hollywoodském turnaji pro celebrity potkala profesionálního hráče Philla Laaka. Začali spolu chodit. V následujícím roce se zúčastnila turnaje Wsop Ladies Only Event, který celý vyhrála a získala titul pokerové šampionky. Turnajem prošla suverénně. Vyhrála turnaje Legends of Poker nebo Fifth Annual Five Diamond World Poker. Daří se jí také na turnajích World Poker Tour.