James LeGros se narodil v Minneapolis, matce učitelce a otci realitnímu makléři. Vyrůstal v Redlands v Kalifornii, navštěvoval hereckou konzervatoř Proffesional Conservatory at South Coast Repertory v Costa Mesa v Kalifornii a také University of California, Irvine.
Ztvárnil doktora Dana Harrise v lékařském seriálu MERCY /2009-2010/. Hlavní postavu Petera Graye ztvárnil v thrilleru BITTER FEAST /2010/, za který byl v roce 2011 nominován na cenu Chainsaw Award pro nejlepšího herce v hlavní roli. V roce 2007 byl nominován spolu s dalšími čtyřmi členy hereckého štábu na cenu Gotham Awards pro nejlepší herecký ansámbl. Také účinkoval jako guest star v seriálu z nemocničního prostředí ER /1994-2009/, do kterého mu pomohla jeho herecká přítelkyně Maura Tirney, která v seriálu hrála roli sestry Abigail "Abby/ Lockhart. Tito dva spolu hráli v nízkorozpočtovém filmu SCOTLAND, PA – moderní verzi Shakespearova Macbetha, plného nostalgie 70.let.
V 80. a 90. Letech byl oblíbeným hercem u režisérů nezávislých filmů. Je ženatý s Kristinou Loggia, se kterou má dvě děti a je tudíž zeťem herce Roberta Loggia. Jeho koníčkem je sbírání špatného psaní jeho příjmení a pokud nenatáčí filmy, tráví čas se svou rodinou v Los Angeles, New Yorku nebo Jackson Hole ve Wyomingu.