„Člověk vypadá větší ve vaně než v oceánu.“
Mitchellova první výraznější role přišla s (jeho jediným) němým filmem SIX CYLINDER LOVE (1923). Přelomová byla až jeho postava bankéře/defraudanta Henryho Barnarda v dnes již klasickém dobrodružném sci-fi snímku Franka Capry ZTRACENÝ OBZOR (1937). Od té doby byl v Hollywoodu mnohem žádanější a ve stejném roce byl nominován na Oskara pro “nejlepšího herce ve vedlejší roli” za svého Dr. Kersainta ve Fordově akčním dramatu THE HURRICANE (1937).
Jeho drsný hřmotný hlas v kombinaci s příjemnými, výraznými rysy obličeje byly mezi obecenstvem velmi oblíbené. Často zpodobňoval domýšlivé a sebejisté světáky. Mitchellova biografie se místy čte jako seznam největších filmů 20. století. Jenom v roce 1939 vytvořil klíčové charaktery v pěti dnes již klasických snímcích (tři z nich byly mj. nominovány na Oskara za “nejlepší film”), byl to western PŘEPADENÍ, drama PAN SMITH PŘICHÁZÍ, JENOM ANDĚLÉ MAJÍ KŘÍDLA (Only Angels Have Wings) s Cary Grantem, hororové drama ZVONÍK U MATKY BOŽÍ a romanticko-válečný velkofilm JIH PROTI SEVERU. Ačkoli je Mitchell možná známější jako otec Scarlett O´Harové v tom posledně jmenovaném, byl to jeho opilý doktor Boone ve Fordově PŘEPADENÍ (s “průlomovým" Johnem Waynem), který mu přinesl v roce 1940 Oskara pro “nejlepšího herce ve vedlejší roli”.
Během 40. a 50. let se Mitchell objevoval většinou ve vysoce kvalitních produkcích: v povídkovém filmu TALES OF MANHATTAN (1942) s Ginger Rogersovou a Henrym Fondou, po boku Gregoryho Pecka v THE KEYS OF THE KINGDOM (1944) nebo jako starosta ve slavném westernu s Gary Cooperem V PRAVÉ POLEDNE (1952). Dnešní, hlavně američtí diváci jej znají jako smolařského Strýčka Billyho v Caprově "vánočním" dramatu ŽIVOT JE KRÁSNÝ (1946) s Jamesem Stewartem. Film, který po svém uvedení nebyl přijímán nijak zvlášť nadšeně, se během nesčetných televizních repríz stal už klasikou.