Greg Sestero se narodil 15. července 1978 ve Walnut Creek v Kalifornii. Hovoří plynně anglicky a francouzsky. Jeho matka, původem Francouzka se sicilskými kořeny, chtěla, aby se stal operním zpěvákem. V jeho herecké kariéře jej příliš nepodporovala a celá léta se k ní stavěla skepticky. "'Chci být hercem' znělo mé matce jako 'chci se stát bezdomovcem',", píše Greg Sestero ve své autobiografii.
Ve druhé polovině 90. let se Greg věnoval modelingu. Pracoval v Miláně, v Paříži se setkal s Jeanem-Paulem Gaultierem. Jeho první rolí po návratu do USA byl mladík, který spatřil vraždu, v seriálu Detektiv Nash Bridges. Mihl se také ve sci-fi Gattaca (1997). V roce 1998 ztvárnil truchlícího mladíka na pohřbu ve filmu Doktor Flastr.
V témže roce se zapsal do herecké školy u Jean Shelton a zde potkal člověka, který změnil jeho život - výstředního a bizarního jedince neznámého původu s nezvyklým přízvukem Tommyho Wiseau. Řekl si, že s Tommym musí nacvičit scénu - tím započalo podivné přátelství, jehož vyvrcholením je natočení filmu, který je v seriózních kruzích někdy považován za nejhorší kinematografické dílo všech dob.
Během přátelství s Tommym Wiseau stihl Greg roli mladého Toulona v Retro Puppet Master (1999), konkurz na Jacksonova Pána prstenů (pro roli "jakéhosi hobita" byl ale příliš vysoký) a zajistil si part Julese v soap-opeře Tak jde čas.