Narodila se jako Diana Blanche Barrymore Blythe v americkém New Yorku. Jejím otcem byl známý herec John Barrymore, matkou jeho druhá žena, básnířka Blanche Oelrichs. Manželství jejích rodičů trvalo jen několik málo let a skončilo rozvodem, když byly Dianě čtyři roky. Diana poté studovala na školách v Paříži a v New Yorku a s otcem se stýkala jen sporadicky. Během dospívání se Diana rozhodla pro herectví a zapsala se na American Academy of Dramatic Arts. Díly jménu Barrymore, které mělo ve světě divadla velký význam, byly už její herecké začátky spojeny s velkou publicitou – v roce 1939 se například objevila na obálce časpisu Life.
Diana byla dvaná celkem třikrát, žádné z těchto manželství bohužel nebylo šťastné. Jejím prvním manželem se v červenci roku 1942 stal o sedmnáct let starší herec Bramwell Fletcher, manželství ale skončilo v červnu roku 1947 rozvodem. Podruhé se vdala v lednu 1947 za tenistu Johna Howarda. Toto manželství ale vydrželo jen několik měsíců a manželé se rozvedli již v červenci téhož roku. Jejím třetím a posledním manželem se v říjnu 1950 stal herec Robert Wilcox, který ji při jednom ze svých násilných útoků téměř ubil k smrti. Toto manželství skončilo Wilcoxovou smrtí v roce 1955. Diana zemřela o pět let později na předávkování alkoholem a prášky na spaní.