John Sidney Blyth, známější jako John Barrymore, člen slavné filmařské dynastie (bratr Lionela a Ethel Barrymoreových a dědeček současné herečky Drew Barrymore) se narodil ve Filadelfii hereckým rodičům. Odtud pocházela jeho babička z matčiny strany Louisa Lane Drew (Mrs Drew), rovněž prominentní a uznávaná herečka a divadelnice, která jemu i jeho sourozencům vštěpovala způsoby hraní a života v divadle. O jeho soukromém životě se toho napsalo spousta ještě když žil. V roce 1898 byl vyloučen z přípravky v Georgetownu poté, co ho chytili ve veřejném domě. Původně měl být výtvarníkem, začínal jako kreslíř u newyorkských novin Evening Journal. Na jevišti debutoval v roce 1903, o dva roky později už hrál v Londýně.
Barrymore vytvořil řadu vynikajících rolí na divadle i ve filmu. Během své čtvrt století trvající filmové kariéry byl uznáván jako herecká špička (hlavní mužská role ve více než šedesáti filmech). Začínal v nenáročných komediích, později, přesvědčen svým přítelem, autorem divadelních her Edwardem Sheldonem, přešel k dramatu a nakonec to byla průkopnická a dodnes v Americe jedny z nejlepších pojetí shakespearovských postav Richard III (1920) a Hamlet (1922), kterého si na Broadwayi zopakoval více než stokrát a následně s ním vycestoval i do Londýna (1925). Senzací byl jeho výstup v Galsworthyově hře "Spravedlnost" (1916) s Cathleen Nesbittovou, které ho seznámila s jeho druhou ženou, Blanche Oelrichsovou (dcera Diana zemřela v osmatřiceti po alkoholovo-práškovém excesu). Triumfoval na Broadwayi ve hrách "Peter Ibbetson" (1917) podle George du Mauriera, v Tolstého "Vzkříšení" (1918) a s bratrem Lionelem v “Žertu“ ( The Jest, 1919).
K filmu ho přivedly ekonomické důvody a také fakt, že nesnášel různá turné a s nimi spojená cestování. Byl schopen natočit několik filmů během divadelních prázdnin nebo také ráno stát před kamerou a večer zářit na jevišti. K filmu ho možná také dotlačili jeho úspěšní příbuzní. K jeho památným “němým“ rolím patří např. DOKTOR JEKYLL A PAN HYDE (1920) s Nitou Naldi, SHERLOCK HOLMES (1922), akční BEAU BRUMMEL (1924), za nějž ho vlastním výtvorem poctil Rudolph Valentino, DON JUAN (1926) nebo Kapitán Ahab z filmu MOŘSKÁ BESTIE (The Sea Beast, 1926). Barrymore byl velkým kamarádem (hodně toho spolu prostě propili) s baseballovou legendou Mikem Donlinem, který se také objevil ve dvou jeho němých filmech.
Příchod zvuku nečinil jeho trénovanému hlasu žádný problém. Debutoval dramatickým přednesem proslovu z “Jindřicha IV.“ ve warnerovském muzikálu THE SHOW OF SHOWS (1929). Rok nato si zopakoval roli Kpt. Ahaba v dramatu s Joan Bennettovou MOBY DICK (1930). K významným filmům z toho období patří drama LIDÉ V HOTELU (1932) s bratrem Lionelem, VEČEŘE O OSMÉ (1933) George Cukora nebo komedie Howarda Hawkse DVACÁTÉ STOLETÍ (1934). Na plátně se sešel s mnoha prvotřídními herečkami: Greta Garbo, Katharine Hepburnová, Jean Harlowová, Joan Crawfordová a Carole Lombardová. Objevil se v titulní roli židovského advokáta ve Wylerova dramatu PRÁVNÍ ZÁSTUPCE (Counsellor at Law,1933) podle Elmera Rice. Podle kritiky to byla "jedna z mála jeho filmových rolí, která nám ukázala jeho velikost..."