William Horatio Powell se narodil v americkém Pittsburghu jako jedináček. Již od útlého dětství vykazoval nadání a vlohy pro herectví. V roce 1907 s s rodinou přestěhoval do Kansas City v Missouri. Po ukončení střední školy v 18 letech odešel do New Yorku, aby tam studoval na American Academy of Dramatic Arts. Již v roce 1912 studium ukončil a začal vystupovat na newyorských divadelních jevištích, ale na počátek filmové kariéry si musel počkat více než 10 let. V roce 1924 uzavřel smlouvu se společností Paramount Pictures, u které působil následujících sedm let. Během této doby hrál v několika zajímavých filmech, ale opravdová sláva stále nepřicházela. V roce 1928 na sebe upoutal pozornost jako arogantní filmový režisér Leo v dobrodružném dramatu POSLEDNÍ KOMANDO.
Zde vytvořil hereckou dvojici s Myrnou Loy v krimidramatu MANHATTAN MELODRAMA (1934). Zatímco detektiv Philo Vance z něj udělal přes noc hvězdu, další detektiv, Nick Charles, ho opravdu proslavil. Právě za roli Nicka v mysteriózní komedii THE THIN MAN z roku 1934 byl William nominován na Oscara. V roce 1935 se před kamerou poprvé objevil společně s Jean Harlow v muzikálové komedii RECKLESS – pár spolu vycházel velmi dobře na place i mimo něj, krátce spolu byli dokonce i zasnoubeni. William byl úspěšný i v muzikálu VELKÝ ZIEGFELD z roku 1936. Ve stejném roce si vysloužil druhou nominaci na Oscara za titulní roli v romantické komedii MY MAN GODFREY. Na vrcholu kariéry byl do roku 1937. V tom roce natáčel film DOUBLE WEDDING, kde se opět sešel s Jean Harlow. Ta však během natáčení vážně onemocněla a po převozu do nemocnice zemřela. Jeanina smrt Williama natolik zasáhla, že si vzal šest týdnů volno, aby se z toho vzpamatoval. Po dokončení filmu se vydal na cesty a pro společnost MGM celý další rok nic nenatočil. Později vytvořil ještě čtyři pokračování k filmu THE THIN MAN, poslední bylo z roku 1947. Právě v tomto roce si vysloužil svoji třetí nominaci na Oscara za roli v komedii LIFE WITH FATHER. Poté jeho filmových rolí značně ubylo a naposledy se na filmovém plátně objevil v roce 1955.
V roce 1915 se jeho první ženou stala Eileen Wilsonová. Narodil se jim syn William David, ale v roce 1930 se manželé rozvedli. V červnu roku 1931 se jeho druhou ženou stala Carole Lombardová. Toto manželství ale nemělo dlouhého trvání a skončilo v srpnu roku 1933 opět rozvodem. William a Carole ale zůstali blízkými přáteli až do Caroliny smrti v roce 1942. V lednu roku 1940 si William teprve po třítýdenní známosti vzal za ženu Diane Lewisovou, se kterou žil až do své smrti v březnu 1984. William přežil i svého syna, který se ubodal ve sprše a nechal svému otci, se kterým měl velmi blízký vztah, čtyřstránkový dopis na rozloučenou.