Ve dvaceti skončil na právech, aby se mohl věnovat herectví. V roce 1906 se přidal k společnosti Maxe Reinhardta, v roce 1912 přešel k filmu a objevil se v expresionistickém hororovém dramatu PRAŽSKÝ STUDENT (1913). Během natáčení uslyšel poprvé legendu o Golemovi a pustil se do příprav jeho filmové adaptace - scénář psal s Henrikem Galeenem. První verze - GOLEM (1915) - z něhož se dnes dochoval pouze fragment, byla úspěšná a Wegener si získal reputaci. V roce 1917 natočil parodii DER GOLEM UND DIE TÄNZERIN, zato přepracovaná verze, JAK GOLEM NA SVĚT PŘIŠEL (1920), je dnes klasickým dílem německé kinematografie a jen upevnila Wegenerovu historickou pozici.
Prvním Wegenerovým zvukovým filmem byla černá komedie UNHEIMLICHE GESCHICHTEN (1932), ve které si dělal legraci sám ze sebe a vůbec z expresionistického žánru jako takového. V roce 1933 se dostali v Německu k moci Národní socialisté a řada umělců byla zatčena, perzekvována nebo vypovězena. Wegener měl ovšem status "státního herce" a vystupoval v různých propagandistických snímcích. Ve skutečnosti zastával protinacistický postoj, finančně podporoval odbojáře a ukrýval ve svém bytě režimu nepohodlné osoby. Po válce, navzdory svému špatnému zdravotnímu stavu, pomáhal v Berlíně znovuobnovovat kulturní život a zlepšovat životní podmínky jeho obyvatelům.
V červenci 1948 v Deutschen Theatre zkolaboval hned v první scéně reprízy Lessingovy komedie "Moudrý Nathan" a dva měsíce nato ve spánku zemřel. Tento herec, producent, scénárista a filmový režisér, průkopník německého expresionistického filmu, byl celkem šestkrát ženatý (potřetí a pošesté s herečkou Lydou Salmonovou). Jeho čtvrtou ženou byla Greta Schröderová, známá z klasického hororu UPÍR NOSFERATU (1922). Jeho bratrancem byl geolog a meteorolog Alfred Wegener a syn Prof. Peter P. Wegener byl fyzikem, specialistou na nadzvukovou dynamiku.