Natasha Dervill O'Keeffe se narodila v Brightonu irským rodičům z hrabství Cavan a vyrůstala v Tootingu v jižním Londýně. O'Keeffe studovala na Royal Welsh College of Music and Drama a hrála v řadě jejich divadelních produkcí.
V letech 2010 a 2012 hrála roli Sadie v dramatickém seriálu BBC Lip Service o skupině lesbiček žijících v Glasgow. V letech 2012 a 2013 hrála Abbey Smith v komediálním dramatu Misfits. Od roku 2013 se objevovala také v populárním seriálu Peaky Blinders. V roce 2016 se objevila ve speciálu Sherlocka: Přízračná nevěsta jako Emelia Ricoletti.