Samuel Henry John Worthington se narodil v malém městě Godalmingu, v hrabství Surrey, v místě první elektrárny nejen ve Velké Británii, ale i v celém světě. Rodiče Jeanne a Ronald se i s šestiměsíčním Samem přestěhovali na předměstí zapadoaustralského Perthu, nejodlehlejšího velkoměsta světa, kde Sam Worthington vyrůstal společně se sestrou Lucindou.
Mezinárodní publikum na sebe ale upoutal až rolí Joa v kritikou i diváky velice ceněném filmu SALTO DO ŽIVOTA (2004) v režii Cate Shortland. Získal za něj cenu AFI a vysloužil si svou druhou nominaci na cenu Film Critics Circle of Australia (FCCA). Filmově plodnými a úspěšnými se pro něj staly roky 2009 a 2010. Úspěch v konkurzu na roli Jakea Sullyho pro film AVATAR Jamese Camerona mu otevřel cestu k dalším filmovým rolím, jako třeba byla role Marcuse Wrighta v TERMINATOR SALVATION, do niž byl doporučen pravě Jamesem Cameronem. Zahrál si též Persea v remaku filmu SOUBOJ TITÁNŮ (2010) a v jeho pokračovaní HNĚV TITÁNŮ (2012) nebo také v americko-britském thrilleru DLUH (2010) a kriminálním thrilleru MUŽ NA HRANĚ (2012). Za zmínku stojí i drama EVEREST(2015). I přes svůj boj s výrazným australským přízvukem role zvládl ke spokojenosti režisérů.
Objevil se opět i v australských filmech a seriálech jako například VE VLNÁCH (2013) a BITVA O GALLIPOLI (2015). V budoucnu by se měl objevit v pokračováních komerčně úspěšného filmu Jamese Camerona AVATAR.
28. prosince 2014 se konala jeho svatba s australskou modelkou Larou Bingle, jejich syn Rocket Zoot se narodil o rok později. Sam Worthington si chrání soukromí svoje i své rodiny, což se projevilo několika incidenty s bulvárním tiskem.