Wesley Ruggles, mladší bratr hollywoodského herce Charlese Rugglese, strávil většinu svých mladých let v San Franciscu. Navštěvoval tam univerzitu a poté se v roce 1914 připojil ke Keystone v Hollywoodu jako herec, který pracoval po boku Syda Chaplina. O rok později se přesunul do Essanay a krátce pracoval po boku Charlese Chaplina. Po krátké herecké kariéře v souboru Ch. Chaplina se začal věnovat režii a natočil na 60 filmů. V roce 1917 se věnoval režii u společnosti Vitagraph.
V Paramountu ukázal Wesley svůj vkus pro komedii s filmem I'm No Angel (1933) s Mae West v hlavní roli a třemi vynikajícími rolemi pro Carole Lombard: romantickým dramatem No Man of Her Own (1932), zábavné, elegantně postavené Bolero (1934) a komedie True Confession (1937). Kromě toho se také postaral o typický trhák z 30. let Valiant Is the Word for Carrie (1936).
Na počátku čtyřicátých let však jeho kariéra byla na ústupu. Po krátkodobém působení v Columbii a MGM jako producent/režisér pro okázalý britský muzikál London Town (1946) jeho filmová kariéra skončila. Tento snímek se ukázal být fiaskem velkých rozměrů a způsobil jeho předčasný odchod do důchodu.