Jennifer Ann "Jenny" McCarthy sa narodila rodičom Danovi a Linde McCarthy ako druhá zo štyroch dcér v katolíckej rodine írskeho pôvodu. Po tom, ako ukončila štúdium na základnej a strednej škole, sa rozhodla študovať na Southern Illinois University ošetrovateľstvo. Keďže potrebovala peniaze na štúdium, poslala svoje fotografie do Chicagskej kancelárie Playboya a bola vybraná za dievča mesiaca október 1993 a následne bola zvolená za "Playmate roka“. To ju nasmerovalo k natočeniu videa pre Playboy.
V rokoch 1999 – 2005 bola vydatá za režiséra a herca Johna Mallory Ashera. Z manželstva pochádza syn Evan Joseph (nar. 2002), ktorému bol diagnostikovaný autizmus. Od roku 2005 do roku 2010 mala vzťah z Jimom Carreym. V roku 2014 sa vydala za svojho hereckého kolegu Donnieho Wahlberga. Jej sesternicou je herečka Melissa McCarthy. Jenny McCarthy sa popri herectve venuje prevažne modelingu a písaniu kníh o rodičovstve a autizme.