Celým jménem Wayne Eliot Knight pochází z New Yorku. Krátce studoval na univerzitě v Georgii a své herecké působení zahájil na divadle ve Virginii. Postupem času se dopracoval až na věhlasné scény na Broadwayi. Ve filmu a v seriálech se objevuje už od konce 70. let. Korpulentní postava a typické brýle jej předurčují zejména pro komické charaktery. Obvykle hraje malé role, zato v úspěšných áčkových produkcích.
Z dalších zapamatovatelných postav můžeme jmenovat Stana Podolaka v rodinné sportovní komedii s Michaelem Jordanem SPACE JAM, nebo řidiče dodávky přepravující živé srdce v bláznivé komedii Jerryho Zuckera MILIÓNOVÝ ZÁVOD. Wayne rovněž často propůjčuje svůj hlas celé řadě animovaných postaviček, například ve filmech TOY STORY 2, HERKULES, TARZAN, KUNG-FU PANDA či nejnověji CAT TALE. Nejvíce prostoru ovšem dostal nejpíš jako Newman v televizní sérii SHOW JERRYHO SEINFELDA.
Je rozvedený, před časem musel podstoupit přísnou dietu, neboť jeho těžká nadváha mu způsobovala zdravotní problémy. Zhubnul více než padesát kilogramů.