Po ukončení základní školy se Horst Bernhard Wilhelm Frank začal učit prodavačem. Z důvodů mobilizace během 2. světové války učení nedokončil. Po válce se živil jako hlídač a aranžér výloh. V letech 1947 až 1949 studoval herectví na vysoké škole v Hamburku. Studia opět nedokončil, ale přesto byl od roku 1950 angažován různými divadly. Postupně prošel Lübeckem, později Bonnem, Baselem, Baden-Badenem a Wuppertalem.
Díky svému výraznému hlasu se Horst Frank prosadil i jako rozhlasový herec. Již v roce 1953 učinkoval ve hře SIE KLOPFEN IMMER. A dá se říci, že na poli rozhlasu dosáhl svého největšího úspěchu, kdy jako hlavní komisař Reynolds propůjčil svůj hlas detektivnímu seriálu DIE DREI ???. Tento rozhlasový seriál, produkovaný od roku 1979, je ze svými 176 díly a 45 milióny prodanými nosiči nejúspěšnější audioprodukcí světa.
Zajímavostí je, že Horst Frank učinkoval v téměř 140 filmech, ačkoliv prožil velkou většinu svého života mimo Německo - ve Francii, Itálii a v letech 1961 až 1963 žil dokonce v Tanganjike. Jedná se bývalou německou kolonii, dnešní část Tanzánie. V roce 1981 uveřejnil své memoáry pod názvem LEBEN HEISST LEBEN.
Co se týče osobního života, měl z prvního manželství syna. Od roku 1961 byl krátce ženatý s herečkou Chariklia Baxevanos, s kterou měl dceru. V roce 1979 uzavřel čtvrtý sňatek s herečkou Brigitte Kollecker. Horst Frank zemřel jen pár dní před svými 70. narozeninami na krvácení do mozku. Je pohřbený na hamburském hřbitově Ohlsdorf.