Melora Walters se narodila v saudskoarabském Dhahranu americkým rodičům. Vychovávána byla částečně zde a v Nizozemsku. Poté co se přestěhovala do USA začala studovat vysokou školu Lake Forest Academy v Illinois.
V herecké kariéře Meloře velmi pomohl režisér Paul Thomas Anderson, který Meloru několikrát obsadil ve svých filmech, z nichž nejznámějším je Magnolia, kde Melora ztvárnila drogově závislou Claudii Wilson Gator. Dalšími filmy ve kterých Melora hrála pod taktovkou Andersona jsou Hříšné noci a Gambler. V roce 2003 Melora úspěšně ztvárnila postavu Lily v Návratu do Cold Mountain. Jednou z největších Melořiných rolí se stala role matky Ashtona Kutchera ve filmu Osudový dotek.
Mimo jiné se Melora objevila i v několika seriálech jako např. Californication, Mizera nebo Velká láska.