Rodným jménem Jackson DeForest Kelley se narodil 20. ledna 1920 v Georgii. Byl synem duchovního, matka byla v domácnosti. Střední školu ukončil v šestnácti letech. Nejprve uvažoval o kariéře zpěváka. V sedmnácti letech se rozhodl pro herectví, i přes nevůli otce.
Jako statistovi se mu tentokrát povedlo zaujmout a získal smlouvu se společností Paramount. Na mladého herce čekaly první filmové úspěchy. Se svou ženou se na tři roky přestěhoval do New Yorku, kde se opět věnoval divadlu. Vrátil se zpět do Hollywoodu, kde začal dostávat role v mnoha westernech a televizních seriálech.
Jeho nejslavnější postavou se stal doktor McCoy v kultovním seriálu STAR TREK (1966). Původně zde měl přitom hrát vulkance Spocka. Po dokončení série Kelley nějaký čas nebral role a působil jen v divadle. Od konce sedmdesátých let hrál postavu doktora McCoye v šesti navazujících celovečerních filmech.
V roce 1991 obdržel svou hvězdu na Hollywoodském chodníku slávy. Nabídli mu i roli v sedmém filmu STAR TREK: GENERATIONS (1994). Kelley to ale odmítl kvůli zdravotním problémům.