Narodil se 9. Září 1954 ve městě Oxnard v Kalifornii jako Jeffrey Alan Combs. Studoval herectví na konzervatoři v Santa Marii a navštěvoval kurzy profesionálního herectví na Washingtonově univerzitě v Seattlu. Jeho cesta k filmu začínala na prknech divadla. Čtyři roky se objevoval především v malých podnicích v San Diegu, Tucsonu a mnoha dalších. V roce 1980 se přestěhoval do Los Angeles, kde žije se svou rodinou dodnes.
Combs ovšem ve své kariéře pokračoval a pomalu kolem sebe budoval kult herce, který sice nesbírá Oscary, ale každý jeho nový film je zvědavě očekáván. Objevil se celkem v pěti adaptacích Lovecraftových děl a mihnul se například v hororech TAJEMSTVÍ LOŇSKÉHO LÉTA (1998), nebo DŮM NA HAUNTED HILL (1999). Rovněž si zopakoval ještě jednou roli, která jej „udělala“ a v roce 2003 natočil další sequel se šíleným genetikem (NÁVRAT RE-ANIMATORA).
Významnější zářez v životopisu přišel v roce 1996, kdy Peter Jackson (v té době režisér především splatterových filmů) natáčel drama PŘÍZRAKY a nadějného herce obsadil do role detektiva. V té době Combs také začíná svou neméně významnou kariéru v televizních seriálech. Objevuje se v kultovním 4400, ale především ve STAR TREKU, kde si jako vůbec první herec zahrál tři různé postavy v jediné sérii. Celkem nastřádal přes třicet televizních rolí, dabuje také animované seriály jako je BATMAN: GOTHAM KNIGHTS, či SPIDERMAN. Svými až démonickými rolemi si získal silnou fanouškovskou základnu, kterou po útocích na WTC 11. Září 2001 rozrušila falešná zpráva o tom, že v troskách bylo nalezeno tělo jejich modly. Combs musel panikařící fanoušky uklidnit prohlášením, že soucítí s rodinami obětí, ale sám se jí nestal.
Říká se o něm, že je novodobý Vincent Price. Zatímco Price byl označován za dvorního herce Edgara Alana Poa, Jeffrey je považován za dvorního herce H. P. Lovecrafta. V roce 2010 je plánována premiéra čtvrtého pokračování Re-Animatora (HOUSE OF RE-ANIMATOR) pod taktovkou Briana Yuzny a samozřejmě v hlavní roli s Jeffrey Combsem.