„Nevím nic o štěstí. Nikdy jsem na něj nespoléhala a obávám se lidí, kteří to dělají. Štěstí pro mě znamená něco jiného: tvrdě pracovat a poznat co je příležitost a co ne.“
Hollywoodskou filmovou kariéru začala rozjíždět jako jedna z „Goldwynových děvčat“, když v roce 1933 získala menší roli v muzikálové komedii ŘÍMSKÉ AFÉRY. Krátce poté uzavřela smlouvu se společností RKO a následovalo několik malých rolí, například v romantické muzikálové komedii PÁNI V CYLINDRECH z roku 1935. Kromě spíše béčkových filmů se začala objevovat i v kvalitnějších snímcích jako napříkald v dramatu MOTÝL VZLÉTL K ZÁŘÍ (1937) nebo THE BIG STREET (1942), ve kterém se dočkala hlavní ženské role po boku Henryho Fondy. V roce 1940 během natáčení komediálního muzikálu TOO MANY GIRLS se seznámila s mladým kubánským hercem a hudebníkem jménem Desi Arnaz. I přes rozdílné povahové vlastnosti a věkový rozdíl (Desi byl o šest let mladší než Lucille) se do sebe oba vášnivě zamilovali a ještě v listopadu téhož roku se z nich stali manželé. Lucille zakrátko přešla ke společnosti MGM, kde začala získávat lepší role ve filmech jako DU BARRY WAS A LADY, BEST FOOT FORWARD (oba 1943) nebo ve filmu WITHOUT LOVE z roku 1945 s Katharine Hepburn a Spencerem Tracym v hlavních rolích. V roce 1948 získala roli manželky bankéře ze Středozápadu v rádiovém komediálním pořadu na pokračování MY FAVOURITE HUSBAND.
V roce 1950 pak přišla společnost CBS s nabídkou na účinkování v televizních seriálech. V roce 1951 se tak Lucille objevila se svým manželem, který hrál i zde jejího manžela, v sitcomu I LOVE LUCY. Společně s manželem Desim byli průkopníky při používání techniky tří kamer, která je nyní při natáčení televizních seriálů a sitcomů zcela běžná. Za účinkování v I LOVE LUCY byla celkem šestkrát nominována na cenu Emmy, z toho jednou ji skutečně získala. V roce 1960 si zahrála v komedii o trablech s láskou a manželstvím ve středním věku s názvem FAKTA ŽIVOTA. Za roli v tomto filmu byla nominována na Zlatý Globus a v souboji o Golden Laurel skončila na druhém místě. Úspěch sitcomu I LOVE LUCY pak vedl v roce 1962 k vytvoření jeho pokračování s názvem THE LUCY SHOW. Za tuto show byla Lucille celkem čtyřikrát nominována na cenu Emmy, z toho dvakrát ji opravdu získala, a jednou na Zlatý Globus. V roce 1968 pak následovalo další pokračování s názvem HERE´S LUCY. Za výkon v této show byla dvakrát nominována na Zlatý Globus. Ve stejném roce, kdy se začalo vysílat HERE´S LUCY – tedy v roce 1968 - si zahrála také s Henry Fondou v komedii TVOJE, MOJE A NAŠE. I za roli v tomto filmu byla nominována na Zlatý Globus a za tuto roli získala rovněž Golden Laurel. Lucille se také stala první ženou, která kdy vlastnila filmové studio – její studio neslo název Desilu. V roce 1974 si zahrála v muzikálu MAME, což jí vyneslo další nominaci na Zlatý Globus. Jedním z jejích posledních televizních vystoupení bylo účinkování na předávání Oscarů v roce 1982, kdy Lucille a její kolega Bob Hope oznamovali nominace a vítěze kategorie nejlepší film. Jejím rozloučením s hereckým světem pak byl seriál LIFE WITH LUCY, ve kterém si zahrála v roce 1986.
Během manželství s Desim se jim narodila dcera Lucie a syn Desi Arnez junior. Těhotná byla celkem pětkrát, ale tři z pěti těhotenství skončilo potratem. Toto zpočátku velmi šťastné manželství však nakonec skončilo v květnu roku 1960 rozvodem. V listopadu roku 1961 se jejím druhým manželem stal herec Gary Morton. Toto manželství ukončila až její smrt v dubnu roku 1989.