Rhea Perlman se narodila v Brooklynu v New Yorku Filipovi a Adele Perlman. Její otec byl herec a prodavač hraček. Její sestra Heide Perlman je spisovatelkou, editorkou a televizní producentkou (produkovala seriály Na zdraví a Frasier). Rhea navštěvovala Hunter College v New Yorku a je aktivní demokratka. Pochází z židovské rodiny. Hereckou kariéru začala v roce 1972, kdy si zahrála malou roli ve filmu Hot Dogs.
Rhea je také autorkou úspěšné ilustrované dětské knižní série Otto Undercover, která k roku 2012 obsahuje šest knih.
Rhea Perlman se setkala s hercem Danny DeVitem 17. ledna 1971, kdy si zašla na představení hry The Shrinking Bride, kde právě účinkoval DeVito. Pár se vzal 28. ledna 1982. Mají spolu tři děti - Lucy Chet DeVito (*1983), Grace Fan DeVito (*1985) a Jacob Daniel DeVito (*1987). Během jejich vztahu spolu Rhea a Danny několikrát hráli, mimo jiné v televizním pořadu Taxi a v celovečerním filmu Matilda. V roce 2012 oznámili rozvodové řízení, ale v březnu 2013 oznámili, že se smířili a rozvod byl odvolán.