Narodil se italským přistěhovalcům jako jeden z osmi dětí. Jeho otec pracoval jako barman, později už ve svém vlastním podniku. 1926-28 studoval na Columbia Academy a Columbia College v Dubuque a vystudoval práva na Universitě ve Wisconsinu. Už během studií zkoušel lehkou můzu a hrál v divadle... a později se stal i velice populární rozhlasovou hvězdou.
V létech 50. - 70. se především soustředil na televizi a divadlo. Z televize byl známý z různých seriálů. Také se pokoušel režírovat (The Golden Girls). Po dlouhé době se vrací před filmovou kameru až v 80. letech, kdy byl jeho smysl pro humor a jedinečný šarm opět objeven pro novou generací diváků, ale především režisérů, kteří ho obsazovali do rolí energických, podnikavých, poťřeštěných staříků, jako byl třeba milionář Mortimer Duke, který v komedii Záměna se svým stejně sobeckým bratrem (Ralph Bellamy) skončí jako oběť vlastní sázky.
Další jeho zajímavou rolí byl omlazený dědoušek z domova důchodců ve fantastické komedii Zámotek (za kterou získal Oscara za vedlejší roli), nebo v roli ševce Gina, který se chce vrátit do rodné Sicílie a tak se upíše mafii, v komedii S mafií v patách (za tuto roli získal Volpiho pohár na MFF v Benátkách 1988).
V roce 1975 se opět setkává s bývalou, a častou filmovou kolegyní Alicí Faye na turné po USA v inscenaci muzikálu Good News. Od 1932 až do své smrti byl ženatý pouze jednou a to s H. Prendergast, se kterou měl čtyři syny a dvě dcery adoptovali. Jeho bratr Jim Ameche byl také herec.