Clark Duke se narodil v Glenwoodu ve státě Arkansas a byl vychováván jako baptista. Spolu s nejlepším přitelem Michaelem Cerou vytvořil, napsal, režíroval a produkoval web seriálu CLARK AND MICHAEL, kde hraje fiktivní verzi sebe sama. V roce 1992 byl nominován na Young Artist Award jako "Nejlepší herec v rámci TEN v televizním seriálu" za práci na HEARTS AFIRE.
Momentálně, v roce 2010, se objevil po boku Nicholase Cage v akčním filmu o hrdinech – KICK ASS nebo v komedii TO BYL ZÍTRA FLÁM, kde hraje synovce Johna Cusacka.