Denis a jeho bratr Bruno, dnes známý režisér, se narodili v rodině lékárníka a učitelky angličtiny. Denis Podalydès po studiu filosofie na lyceu Fénelon, kde se spřátelil s budoucím filmařem Emmanuelem Bourdieu, synem slavného sociologa Pierra Bourdieu, vstoupil do hereckého kurzu Florent. V roce 1984 začal studovat na konzervatoři dramatických umění a v roce 1997 se stal členem Comédie Francaise.
Denis Podalydès nadále střídal komediální a dramatické role. Jeho největší láskou je ovšem divadlo. Zahrál si bezpočet komediálních i dramatických rolí, v roce 2006 kritika nadšeně přijala jeho Cyrana de Bergerac.
Režisér Xavier Durringer si ho vybral pro roli prezidenta Nicolase Sarkozy ve LA CONQUÊTE (2011), který byl představen mimo soutěž na festivalu v Cannes a obecně se mu v médiích dostalo mnoho pozornosti. V soukromém životě aktivně vystupoval během socialistických primárek v roce 2011, kdy vehementně podporoval Francois Hollanda. Rok 2012 pro něj byl velmi hektický, hrál ve hře Don Pasquale od Gaetana Donizettiho, a představil hned čtyři své filmy : ADIEU BERTHE, který režíroval jeho bratr Bruno, VOUS N'AVEZ ENCORE RIEN VU v režii Alaina Resnais, AU GALOP DE a nakonec CAMILLE REDOUBLE v režii Noémie Lvovsky. Navíc byl prezidentem poroty na 5.festivalu frankofonních filmů v Angoulême.