Audra McDonald se narodila v západním Berlíně. Dcera amerických rodičů Anny Kathryn správkyně univerzity a Stanleyho McDonalda, ředitele vysoké školy. Začala studovat herectví v mladém věku, aby se vyrovnala se svou diagnózou "hyperaktivita". Audra absolvovala Rooseveltovu školu umění v rámci programu Theodore Roosevelt High School ve Fresnu. Na začátku své kariéry hrála po boku Dana Pessana a začínala v Junior Company. Studovala také klasický zpěv pod taktovkou Ellen Faull na Juilliard School, absolvovala v roce 1993.
Audra nahrála pět sólových alb pro Nonesuch Records. Také účinkovala v mnoha televizních pořadech a filmech. V roce 2001 získala první nominaci na Emmy za roli ve filmu Vtip. Také se objevila v seriálech Zákon a pořádek: Útvar pro zvláštní oběti nebo Unesený.
Audra McDonald je vdaná za basistu Petera Donovana od září 2000. Mají jednu dceru Zoe pojmenovanou po blízké Audriině přítelkyni Zoe Caldwell. Audra McDonald a Peter Donovan se rozvedli v roce 2009. V roce 2012 si vzala Willa Swensona.