„Do filmu jsem si vnesla své zvyklosti.“
Pracovala jako prodavačka a když mohla, potulovala se na place, zatímco její starší sestra Marguerite točila film, Mae pozorovala sestřino účinkování, což pak mohla zužitkovat ve svých začátcích, kdy zastávala role komparsistky. V patnácti letech získala první podstatnější roli ve filmu RAMONA.
„Často jsem sestru doprovázela do toho starého studia Biograph a potom, jednoho velkého dne, si mě všiml pan Griffith [režisér D. W. Griffith], obsadil mě a já tak dostala svou šanci. Miluji svoji práci, a ačkoli do mého života vstoupili nové a moc úžasné zájmy, pořád to budu milovat, nemohla bych pomyslet na to tohle vzdát.“
Mae pracovala s D. W. Griffithem ve studiu Biograph, kde zastávala malé role. Velký zlom nastal, když Mary Pickford – přední hvězda Biographu a tou dobou vdaná žena, odmítla hrát roli Lily-White, bosou pravěkou dívku oděnou do sukně z trávy ve snímku MAN’S GENESIS. Griffith oznámil, že když Pickford nebude hrát tuto roli (Lilly-White), nezahraje si kýženou titulní roli v jeho příštím filmu THE SANDS OF DEE. Ostatní herečky stály za Pickfordovou, jedna po druhé odmítaly hrát tuhle roli s odvoláním se na stejnou námitku. Práce s Griffithem a Mackem Sennettem z ní udělala produktivní herečku, někdy se objevila v osmi filmech za rok, často jí byl partnerem Robert Harron (Sennettův chráněnec), ve většině s ním točila romantické role. Ve snímcích THE BIRTH OF A NATION (1915) a INTOLERANCE (1916) opět pod vedením Griffitha mohla Mae dál udržovat svou kariéru na výši. Po INTOLERANCE podepsala lukrativní smlouvu se Samuelem Goldwynem, v rámci které si přišla na 2.500 dolarů týdně, ale žádný z filmů, který s ním natočila, nebyl nijak zvlášť úspěšný. Poté, co se v roce 1918 provdala za Lee Armse (Goldwynův agent), její produktivita v natáčení klesla na cca jeden film ročně. Poslední významnou rolí byla Bessie Williams v Griffithově THE WHITE ROSE s Ivorem Novellem a Carol Dempster. S Novellem se znovu setkala ve filmové verzi jeho divadelního hitu THE RAT (1925). V roce 1955 byla oceněna The George Eastman Award za distingovaný přínos filmovému umění.