Mae Clarke, vlastním jménem Violet Mery Klotz, se narodila v pensylvánské Philadelphii. Svoji uměleckou kariéru začala v 16 letech jako tanečnice v nočním klubu, o dva roky později se začala objevovat ve filmech společnosti Universal Studios.
V roce 1931 se objevila společně s Bette Davis také ve válečném dramatu WATERLOO BRIDGE. V tomto snímku odehrávajícím se v Londýně během 1. světové války, ztvárnila Mae maldou Američanku Myru Deauville, která je životními okolnostmi donucena živit se jako prostitutka. O rok později se objevila například ve snímku NIGHT WORLD, kde byli jejími hereckými kolegy Lew Ayres, její kolega z Frankensteina Boris Karloff a Hedda Hopper. Ve své herecké kariéře pak intenzivně pokračovala do poloviny 30. let, v té době se objevila v téměř 40 filmech. V kariéře herečky pak pokračovala až do 60. let, ale od 40. let už byla obsazována spíše do menších filmových rolí.
Ve svém osobním životě byla třikrát vdaná. Jejími životními partnery byli Lewis Brice, Stevens Bancroft a Herbert Langdon. S žádným z nich však neměla děti a všechna tři manželství skončila rozvodem. Mae zemřela na rakovinu ve věku 81 let v kalifornském Woodland Hills.