Deborah Mazar se narodila v newyorské čtvrti Queens. Její otec Harry pochází z židovské rodiny a je litevského původu. Její matka Nancy byla katoličkou, která konvertovala k judaismu a později se stala budhistkou. Předtím, než se Debi stala herečkou, živila se jako kosmetička a vizážistka. Na počátku kariéry byla také hiphopovou tanečnicí, což zúročila v jednom ze svých prvních filmů GRAFFITI ROCK z roku 1984.
Jejím manželem se v březnu roku 2002 stal Gabriele Corcos, se kterým žije Debi doposud. Mají spolu dvě dcery: Evelyn Mariu (2002) a Giuliu Isabel (2006). Debi je blízkou přítelkyní zpěvačky Madonny, se kterou se seznámila během 80. let na klubové scéně, kde působila jako vizážistka. Objevila se také v několika Madonniných videoklipech, například v Papa Don´t Preach, True Blue, Deeper and deeper a Music.