Homolkův silný evropský přízvuk, zavalitá postava, husté obočí a slovansky znějící jméno vedly k tomu, že ho mnozí považovali za Východoevropana respektive Rusa. Narodil se však ve Vídni a kariéru zahájil na prknech rakouského divadla - zdejší úspěch vedl později k prestižnějšímu angažmá v Německu (Mnichov, Berlín). První filmy točil v Německu: DIE ABENTEUR EINES ZEHNMARKSCHEINS (1926), HOKUSPOKUS (1930) a DREYFUS (1930). Po nástupu nacistů k moci odjel do Británie a později se jako jeden z mnoha evropských židovských herců a divadelníků uchýlil do Spojených států, kde se zapsal jako všestranný herec.
Vedle Ronalda Reagana ho můžeme uvidět ve válečném filmu PRISONER OF WAR (1954), jako Dr. Brubakera po boku rozevláté Marilyn Monroe v komedii SLAMĚNÝ VDOVEC (1955) nebo spolu s Katharine Hepburnovou a řadou dalších známých tváří v komedii THE MADWOMAN OF CHAILLOT (1969). Za své předvedení maršála Kutuzova ve Vidorově velkofilmu VOJNA A MÍR (1956) byl nominován na Zlatý glóbus. V polovině 60. let se vrátil do Anglie, kde zaujal rolemi Rusů v thrillerech POHŘEB V BERLÍNĚ (1967) nebo MOZEK ZA MILIARDU DOLARŮ (1967). K jeho posledním filmům se řadí romantické drama DATLOVÉ SEMÍNKO (1974) Blakea Edwardse.
Oskar Homolka byl celkem čtyřikrát ženatý. Jeho první ženou (v letech 1928-1937) byla maďarská Židovka, filmová a divadelní herečka Grete Mošejmová. Druhá žena, baronka Vally Hatvanyová, byla také maďarská herečka. Vzali se v prosinci 1937, ale čtyři měsíce po svatbě zemřela. Rok nato (1939) se oženil s prominentní fotografkou Florence Meyerovou (1911-1962), dcerou majitele deníku Washington Post. Než se rozvedli, stihli zplodit dva syny, Vincenta a Laurence. Poslední ženou byla herečka Joan Tetzelová. Toto manželství (1949-1977) pak vydrželo až do její smrti. Oskar Homolka zemřel pouhé tři měsíce po ní, na zápal plic v anglickém Sussexu.