Louise Fletcher se narodila 22. července 1934 v Birminghamu ve státě Alabama jako druhé ze čtyř dětí. Její rodiče byly neslyšící. Otec pocházel z města Arab na severovýchodě Alabamy, byl biskupským pastorem a po celé Alabamě založil více než čtyřicet kostelů pro neslyšící. Louise a její sourozenci Roberta, John, a Georgianna se narodili bez sluchové poruchy a tak je v útlém věku řeči a jazyku učila jejich teta.
Svou hereckou kariéru pak na několik let přerušila kvůli mateřství. Roku 1960 se totiž vdala za filmového producenta Jerryho Bicka s nímž měla dva syny. Manželství ale roku 1978 skončilo rozvodem, poté co se začalo proslýchat, že si Louise začala vztah s jedenadvacetiletým synem herce Jamese Masona.
Před kamerou se objevila až v roce 1974 ve vedlejší roli v kriminálním snímku THIEVES LIKE US. Největší slávu a úctu publika jí však přinesl film režiséra Miloše Formana PŘELET NAD KUKAČČÍM HNÍZDEM (1975), který je filmovou adaptací románu Kena Keseyho. Do podvědomí diváků se doslova zaryla rolí neústupné a autoritářské vrchní sestry Mildred Ratchedové pracující v psychiatrické léčebně. Jejím nejméně zvladatelným a „nejchápavějším“ pacientem byl Randle Patrick McMurphy v podání Jacka Nicholsona. Za své strhující herecké výkony si oba hlavní představitelé odnesli Oscara, Zlatý Glóbus a cenu Bafta za nejlepší hlavní herecké výkony. Jako host Louise Fletcher společně s Milošem Formanem roku 1997 uvedla PŘELET NAD KUKAČČÍM HNÍZDEM na MFF v Karlových Varech.
Po této senzaci se objevila v ne příliš kritiky a diváky pozitivně oceněném hororu VYMÍTAČ ĎÁBLA 2: KACÍŘ (1977), kde po boku Richarda Burtona ztvárnila úlohu psychiatričky Gene Tuskinové. Dále následovaly četné filmové hlavně vedlejší role ve snímcích, které jsou u nás málo známé. Spoluúčinkovala s Peterem Falkem v krimikomedii DETEKTIV ZE SAN FRANCISCA (1978). Herečka se často objevovala ve vědeckofantastických a klasických hororových snímcích jako STRANGE BEHAVIOR (1981), BRAINSTORM (1983), OHNIVÉ OČI (1984), KVĚTINY V PODKROVÍ (1987) a VIRTUOZITA (1995).