Simon Phillip Hugh Callow sa narodil v Streathame, časti Londýna v Anglicku, sekretárke Yvonne Mary a businessmanovi Neillovi Francisovi. Už od malička bol vychovávaný v katolíckej viere, čo neskôr podstatne zavážilo pri výbere štúdia. Absolvoval ho na London Oratory School a pokračoval vysokoškolským štúdiom na Queen's University Belfast, ktorú však predčasne opustil kvôli herectvu na univerzite Drama Centre London.
Jeho debutom na javisku bola rola v hre The Three Estates. Neskôr v roku 1984 sa objavil aj na filmovom plátne ako Schikaneder v slávnom filme Amadeus (režírovanom Milošom Formanom, ktorý zaň získal Oscara). Nezaháľal ani ako autor kníh a už v tom istom roku vydal knihu BEING AN ACTOR, ktorá bola veľmi dobre prijatá medzi kritikmi a v ktorej sa otvorene priznal k opačnej orientácii. Medzi jeho najznámejšie filmy patrí Fantóm opery (kde sa objavil ako spolumajiteľ opery), Zamilovaný Shakespeare, Amadeus, Ace Ventura a komédie Štyri svadby a jeden pohreb či Notting Hill.
V súčasnosti sa venuje nahrávaniu audiokníh mnohých žánrov, od Vergíliovho Aenea po Dickensovho Davida Copperfielda. O dielach Williama Shakespeara povedal: „Sú to najmelodickejšie slová, aké kedy boli napísané v anglickom jazyku. Sú tak rytmické ako hudba sama, preto ich ľudia tak milujú.“