Joseph Michael "Joe" Manganiello se narodil 28.12.1976 v Pittsburghu v Pensylvánii a vyrůstal v Mt. Lebanon, pittsburghském předměstí. Jeho rodiče jsou Charles a Susan Manganiello, posledním členem rodiny je Joeův mladší bratr Nicholas. Na střední škole, kde absolvoval v roce 1995, se hodně věnoval sportu – převážně volejbalu, basketbalu a fotbalu, někdy v této době ho také začal lákat svět filmu, hlavně poté, co účinkoval ve školním televizním studiu.
Joe zpočátku hrál převážně epizodní role, později mu ale začalo přát štěstí, protože získal roli Brada v populárním seriálu HOW I MET YOUR MOTHER, za kterou si získal pozornost diváků, v roce 2008 se poprvé objevil v HBO seriálu TRUE BLOOD, kde hraje vlkodlaka Alcida, tato role mu zajistila stálé místo mezi členy seriálového týmu, takže z televizních obrazovek jen tak nezmizí.